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缺氧诱导因子 发布于:

缺氧诱导因子-1 ,即低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先发现的,随后确立了HIF-1的结构,并证明了其cDNA的编码顺序。HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内,常氧下(21%O2)也有表达,但合成的HIF-1蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解,只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达。

HIF-1是具有转录活性的核蛋白,具有相当广泛的靶基因谱,其中包括与缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的近100种靶基因[3,4]。当其与靶基因结合后,通过转录和转录后调控使机体产生一系列反应,有些反应尽管带有适应代偿性质,但也常给机体带来病理性损害,如低氧性肺动脉高压( hypoxic pulmonary hypertension,HPH)、肿瘤加速生长等。

HIF-1是一种异源二聚体,主要由120kD的HIF-1α和91~94kD的HIF-1β两个亚单位组成。HIF-1β亚基又称芳香烃受体核转运子(aryl hydrocarbon re-eptor nuclear translocator,ARNT),基因定位于人的1号染色体q21区,在细胞内稳定表达,起结构性作用;HIF-1α基因定位于人的14号染色体q21~24区,受缺氧信号的调控,是HIF-1的活性亚基。每个亚单位的氨基端均含有碱性的螺旋-环-螺旋(basic-he-lix-loop-helix,bHLH)构型和Per/Amt/Sim(PAS)结构,是其形成异源二聚体并与DNA结合所必需的结构。作为活性亚基的HIF-1α,由826个氨基酸构成,其两个末端是感受缺氧信号的活性调控区域,C末端有一个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸(Pro/Ser/Thr)的氧依赖降解结构域(oxygen-dependent degradationdomain,ODDD)和反式激活结构域(transactivationdomain,TAD),即TAD-C;N末端含有TAD-N;这些结构域都是缺氧诱导蛋白稳定、核定位和转录激活的调节域,其中TAD-C发挥精细调整作用,TAD-N为激活转录所必需,可见HIF-1α亚基受缺氧调控并调节HIF-1的活性。关于HIF-1β,除了结构性组成作用外,其还可能与HIF-1在核内的稳定性及二聚化后的构象转变有关。有研究证明在ARNT缺陷的细胞不能诱导HIF-1的活性,HIF-1α亚基必须与HIF-1β亚基聚合形成异二聚体,才能发挥转录因子的作用。

HIF一1β亚基在细胞浆中稳定表达,而HIF一1α亚基在翻译后即被泛素一蛋白酶水解复合体降解。因此,在正常氧饱和度下的细胞中基本检测不到HIF一1α亚基的表达,而在缺氧状态下, HIF一1α亚基的降解被抑制,1α和β亚基形成有活性的HIF一1,转移到细胞核内调节多种基因的转录。

HIF一1调节的靶基因

促红细胞生成素(EPO)编码基因:血管内皮生长因子(VEGF)编码基因 、胰岛素样生长因子Ⅱ编码基因、内皮素一1(ET一1)“ 、血小板源性生长因子(PDGF)葡萄糖载体蛋白1、3(glucose transporter一1、3, GLUT一1、3)和糖酵解酶, 包括醛缩酶A(aldolase A,ALDA)、烯醇化酶1(enolase 1,ENO1)、乳酸脱氢酶A(Lactate dehydrogenase A ,LDHA)、磷酸果糖激酶L(phosphofructokinase L,PFKL)、磷酸甘油酸激酶1(phosphoglycerate kinase1,PGK1)、己糖基酶,2、3一磷酸甘油醛脱氢(glyceraldehydes一3一ph0sphate dehydrogenase,GAPDH)编码基因。

HIF的生物学效应

这些基因表达后参与,如红细胞生成,血管形成,核苷、氨基酸、糖的能量代谢,细胞存活、凋亡和活动以及药物抵抗等生物学效应,以维持组织、细胞在缺氧条件下内环境稳定,以适应缺氧。同时HIF一1及其诱导表达的基因还在生理性缺氧如干细胞微环境、胎盘发育、胚胎发育过程中组织细胞分化,以及多种病理情况如肿瘤的发展、转移中发挥着重要作用。

缺氧大部分需要氧气呼吸的物种,都拥有保守序列HIF-1。其转录都有严格的调控机制。HIF-1是由一个α亚基和一个β亚基组成的异源蛋白二聚体,而β亚基是一种芳基烃受体核转位(ARNT)。 HIF-1属于碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)家族中的PER-ARNT-SIM(PAS)亚科。 α亚基和β亚基的结构类似,且都包含下列结构域:

N-末端- 一个bHLH结构域,能和DNA结合。

中间区域 -Per-ARNT-Sim(PAS)结构域,有利于形成异源蛋白二聚体。

C-末端- 一个能与[[转录辅助调节因子]结合的蛋白质,促使转录共调节。

缺氧诱导因子-1

HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC 复合体 的结构之一。

鉴定

标志HIF-1

Pfam(蛋白家族查询站)PF11413

[隐藏]现有可用的蛋白结构:

Pfamstructures

PDB(蛋白质数据库)RCSB PDB;PDBe

PDBsum(蛋白质三维结构站)structure summary

HIF-1α的C末端激活域

缺氧诱导因子-1,α亚基 的结构之一 .

鉴定

标志HIF-1a_CTAD

Pfam(蛋白家族查询站)PF08778

InterPro(蛋白数据整合站)IPR014887

SCOP(蛋白结构分类数据站)1l3e

[隐藏]现有可用的蛋白结构:

Pfamstructures

PDB(蛋白质数据库)RCSB PDB;PDBe

PDBsum(蛋白质三维结构站)structure summary

下列为人类的 HIF 家族:

在细胞中,HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。在缺氧状态下,通常会让细胞持续的细胞分化。然而,缺氧状态促进了血管新生,对于胚胎中的血管系统与癌症肿瘤来说非常重要。 伤口处的缺氧状态,也促进了角质细胞的移动与上皮组织的修护。

在普遍情况下,HIF是发育的重要关键。在哺乳动物中,若缺少了HIF-1的基因,将导致胎儿死亡。HIF-1已经被证实,对于软骨细胞的存亡有重大的影响,他能使软骨细胞适应在骨骼间生长板的缺氧环境。缺氧诱导因子在人类的代谢调节中,属于一个核心角色。

HIF中α亚基上的脯氨酸残基会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化,而使其能被 VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化,之后透过蛋白酶体使其被快速降解。这只会发生在含氧量正常的条件。但在缺氧条件下,HIF脯氨酰羟化酶会被抑制,因为它利用氧作为辅助基质。

在琥珀酸去氢酶复合物中,电子转移的抑制是因为SDHB或SDHD基因的突变,其会导致琥珀的积聚,进而抑制HIF脯氨酰羟化酶的活性,稳定HIF-1,α,这被称为伪组织缺氧。

HIF-1,当持续在缺氧条件下,正向调节多种基因以能在低含氧量的情况下生存。 HIF-1能调节的酵素包括糖解作用酶,使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷;还有血管内皮生长因子(VEGF),能促进血管新生。HIF-1的触发,是借由HIF-反应元件(HREs)结合到了启动子上的NCGTG序列。


  已有实验证明,肌A激酶锚定蛋白(mAKAP)组成的E3泛素连接酶能作用于HIF-1,影响其稳定性与定位,使其移动至细胞核中。 当 mAKAP 耗尽或因其他因素干扰 mAKAP 定位在细胞核(心肌细胞)周围区域时,会影响了HIF的稳定性,与其他和缺氧相关基因的转录活性。因此,将对氧气敏感的信号物件“区域化”,可能影响缺氧时反应的进行。

在过去,与缺氧环境下HIF的调控机制资讯相较而言,含氧量正常时透过NF-κB介入的HIF调控机制和功能讯,尚处于不明确的状况。同样的,HIF-1α亚基的稳定性,在非缺氧环境下,其运作机制也是未知的。但近期指出,NF-κB(NF-κB)是HIF-1α在正常含氧量下的直接调节因子。以小干扰RNA作用在NF-κB上发现到,其会影响HIF-1α mRNA 的表现程度,因此证实了NF-κB能HIF-1α的表现。最后,当进行肿瘤坏死因子-α(TNAα)治疗时,NF-κB被大量诱导表现,HIF-1α表现程度也受到影响。HIF-1和HIF-2具有不同的生理作用。 HIF-2用于调节成人体内的红血球生成素。

最近,多种作用为选择性的HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂已经被开发了。其中最引人注目的包括FibroGen公司的化合物FG-2216和FG-4592,是两个以口服方式治疗[贫血]的药物。借由抑制HIF脯氨酰羟化酶,使HIF-2α在肾的稳定性增加,这导致红血球生成素的生产的。 这两种药物对II期临床试验已经成功了,但这些都在2007年5月暂停了,因为有试验参发生暴发性肝炎死亡。不过,还不清楚肝炎死亡是否是由FG-2216所引起的。在2008年年初,因美国FDA的审查和批准,解除临床试验的暂停。

在其它情况中,并接续上面的治疗主题。最近的研究表明,在常氧状态下诱导HIF表现,可能造成含有慢性炎性成分的疾病。 且已经表明,慢性炎症是自我延续的,并且是因为微环境的异常,而导致转录因子被异常活化的结果。发生在细胞中,生长因子、趋化因子、细胞因子和活性氧平衡的改变,反过提供生长的需要,造成癌症发生与转移。 最近发表的研究结果包含了许多病症,其中有NF-κB和HIF-1的失调,也有类风湿关节炎和癌症。 因此,了解NF-κB和HIF两著之间的关系,将大大提高药物开发的发展。

HIF的活性涉及到了血管新生,也造成肿瘤的生长,所以HIF的抑制剂,如异硫氰酸苯乙酯(Phenethyl isothiocyanate)和吖啶黄正在接受抗癌作用的测试。

研究指出,在老鼠身上使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂,增强海马体记忆,也增加了红血球生成素的表现。


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