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维生素B1(Vitamin B1,VB1) 又称硫胺素,是最早被人们提纯的水溶性维生素,化学名为氯化3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)-甲基]-5-2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓盐酸盐,具有维持正常糖代谢的作用。

维生素B1又称硫胺素(thiamine) 或抗神经炎素,是第一个被发现的维生素,由真菌、微生物和植物合成,动物和人类则只能从食物中获取。维生素B1主要存在于种子的外皮和胚芽中,如米糠和麸皮中含量很丰富,在酵母菌中含量也极丰富。硫胺素由嘧啶环和噻唑环结合而成,在体内参与糖代谢。

硫胺素常以其盐酸盐的形式出现 ,分子式C12H17ClN4OS·HCl,分子量337.29。又称盐酸硫胺。白色结晶性粉末。有微弱特臭、味苦,有潮解性。熔点248℃,易溶于水,微溶于乙醇,不溶于醚和苯中。维生素B1具有维持正常糖代谢及神经传导的功能。自然界中以酵母中维生素B1含量最多。可由2-甲基呋喃和乙烯腈等合成或由β-乙氧基丙酸乙酯和甲酸乙酯等合成。

维生素B1缺乏(thiamine deficiency,TD)流行于18~19世纪,当时在中国、日本,尤其在东南亚一带每年约有几十万人死于维生素B1缺乏所致的脚气病。19世纪末,荷兰医生艾克曼 (Christiaan Eijk-man) 在荷属东印度的军队中研究脚气病,并提出了脚气病的营养学假说。在以后的研究中,人们发现了脚气病的真正原因是营养缺乏,糙米可以防治人类的脚气病。波兰化学家冯克(Casimir Funk) 于1912年宣称提纯了这种物质,因为这种物质含有氨基,所以被命名为维他命(Vitamine),这是拉丁文的生命(Vita) 和氨(-amin) 缩写而创造的词,在中文中被译为维生素或维他命。然而,真正的抗脚气病因子由两名荷兰的化学家简森(Barend. C. P. Jansen) 和多纳斯(Willem. P. Donath)于1926年从糠中提取,并命名为硫胺素(Thiamin)。1936年,美国人威廉姆斯 (Robert. R. Williams)确定其化学结构并用化学方法合成了硫胺素。随着现代医学和营养科学的发展,以及维生素B1的广泛分布,流行性维生素B1缺乏已经很难再发生。食物加工和烹调方法不当而导致维生素B1丢失过多、摄入严重不足而致维生素B1缺乏病的暴发常有报道 ,如2004年一种配方奶粉在以色列被强制召回,该奶粉引起3名婴儿死亡和10名婴儿生病,因为奶粉中未添加维生素B1,导致婴儿大脑发育受损。

临床上所用的维生素B1都是化学合成的产品。在细胞内 ,维生素B1的生物活性形式为硫胺素焦磷酯(thiamine pyrophosphate,TPP),TPP是丙酮酸脱氢酶复合体 (pyruvate dehydrogenase complex, PDHC)、α- 酮戊二酸脱氢酶复合体 (α-ketoglutarate dehydrogenase complex,KGDHC)和磷酸戊糖途径的转酮醇酶(tran-sketolase, TK)反应中的重要辅助因子。PDHC和KGDHC是细胞利用葡萄糖产生ATP途径的重要组成部分;TK则是糖异生的关键酶。作为糖酵解中两种关键性催化酶类的辅酶,硫胺素对葡萄糖代谢具有重要的作用。此外,体内氧化还原反应的主要成分还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (reduced nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (reduced nicotinamide adeninedinucleotide phosphate,NADPH)和谷胱甘肽都是在以焦磷酸硫胺素为辅助因子的酶促反应过程中产生的。硫胺素在维持脑内氧化代谢平衡方面,如脂质过氧化产物水平和谷胱甘肽还原酶活性方面发挥重要作用。另外,以焦磷酸硫胺素作为辅酶的酶还参与了氨基酸合成以及其他细胞代谢过程中有机化合物的合成过程。最近的研究表明,维生素B1的衍生物能够参与到基因表达调控、细胞应激反应、信号转导途径以及神经系统信号转导等机体重要的生理过程,而维生素B1衍生物的这些作用是不依赖于其辅酶的作用。 维生素B1是葡萄糖代谢的关键酶的辅助因子,在维持脑内氧化代谢平衡方面具有重要作用。维生素B1是维持神经、心脏及消化系统正常机能的重要生物活性物质。

酗酒相关的维生素B1缺乏是临床上最常见的维生素B1缺乏原因之一,称为韦尼克 - 柯萨可夫综合征(Wernicke-Korsakoff’s Syndrome,WKS),患者除了有明显的认知丧失、记忆力减退外,其脑内病变为选择性神经元死亡,KGDHC活性明显降低并伴随类似阿尔茨海默病患者的神经元纤维缠结。TD所引起的小鼠脑内的病理改变首先出现在丘脑中线旁丘脑核(submedial thamalic nucleus, SmTN),表现为神经元的选择性死亡,小胶质细胞肥大、增生,并表达氧化应激标志物血红素氧合酶-1(heme oxyge-nase-1, HO-1),血管内皮细胞表达细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1),晚期出现星型胶质细胞增生,并有出血灶和病变脑区内淀粉样蛋白聚集。维生素B1缺乏时,三羧酸循环发生障碍,丙酮酸和乳酸堆积,ATP产生受阻,首先影响主要依靠糖代谢提供能量的神经组织。TD在体内和体外都可引起氧化应激,是研究脑代谢紊乱导致选择性神经元死亡的经典模型。进一步地研究显示,线粒体功能异常、内质网应激、炎症和免疫因素都参与TD引起的神经元死亡过程。

消化道疾病患者和65岁以上的老年人群中,亚临床维生素B1缺乏非常普遍。在65岁以上的老年人群中,血液维生素B1水平减少约1/3;大约1/3的充血性心力衰竭患者被检出硫胺素缺乏;1型和2型糖尿患者血浆中硫胺素分别降低了75%和49%左右,维生素与糖尿病关系密切,尤其是维生素B1 。

VB1缺乏时糖代谢障碍糖氧化受阻形成丙酮酸乳酸堆积,影响机体能量供应,临床出现消化、循环系统症状等。大约在1630年就有人发现了脚气病。1882年日本的一将军观察到许多船员有纳差、便秘、肠蠕动减慢、腹胀等症状,并注意到与食物有关,后来他在饮品中加上大米饭、肉、蔬菜后,发现有这些症状人少了许多。现已证实,这些症状就是缺乏 VB1而引起的。缺乏VB1常表现消化系统症状如胃纳差、便秘、肠蠕动减慢、腹胀;心血管系统表现为心动过速、水肿、心脏肥大和扩张;神经系统表现为疲乏、记忆力减退、失眠,重者可出现中枢和周围发炎症状或者精神错乱。有些患者还可出现对称性的脚趾感异常:足部灼痛、腓肠肌痉挛、脚痛等症状。治疗脚气病首先应纠正病因, 可通过补充维生素B1、利尿消肿、调节胃肠道等对症治疗。

VB1在人体新陈代谢过程中,对糖代谢和维持神经系统正常功能方面起重要作用。哺乳期缺乏VB1会使糖类物质代谢障碍,乳酸其它代谢产物堆积,有害的物质也会在母乳中出现堆积,容易使婴儿产生中毒反应。

VB1来源主要有几方面,一是粮谷类、豆类、硬果和干酵母中含量比较丰富,因此糙米和带麸皮的面粉比精白米中VB1含量高;二是在动物的内脏如肝、肾、瘦肉和蛋黄中含有VB1;三是有些蔬菜如芹菜和紫菜等均有不同含量的VB1。

维生素B1由嘧啶环和噻唑环通过亚甲基结合而成,总结文献报道的合成路线,可以分为两大类:汇聚式和直线式。 汇聚式路线通过独立构建嘧啶环和噻唑环,再将两者结合。直线式路线通过在已经构建好的嘧啶环上逐步构建噻唑环。 (以下介绍中对众多中间体进行编号以便说明,具体结构可见图册

1937年,Joseph等第一次完成了VB1的全合成。 该小组以3-乙氧基丙酸乙酯2为起始原料,其α位发生甲酰化、钠代反应形成烯醇钠盐3,再与盐酸乙脒4环合得到5,其羟基经卤代、氨化得到7,氢溴酸溴代后与4-甲基-5-噻唑乙醇发生季胺化反应形成9,最后与氯化银置换形成目标产物VB1。 该路线采用汇聚式合成方法,步骤较短,原子经济性好,但缺点在于中间体2到5的甲酰化、钠代、环合步骤以及8到9的季胺化反应收率较低,因此该路线工业化生产受到限制。

直线式路线是工业上常用方法,即从一个已经构建好的嘧啶环2-甲基-4-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶10出发,逐步构建噻唑环部分。

(1)直线式路线中间体嘧啶环的合成

10是VB1直线式路线生产中的一个重要中间体。 该化合物合成方法较多,根据其起始原料的不同,可将路线概括为两大类:丙二腈路线和丙烯腈路线。

Hoffmann-La Roche 公司开发的路线以丙二腈11为起始原料, 经Knoevenagel缩合得到12,再经胺化、环合、还原得到10。该合成路线简洁,总收率79%,但因其起始原料丙二腈以及在环合步骤使用的乙基乙酰亚胺盐酸盐价格昂贵,致使生产成本较高,限制了其在工业上的应用。

有学者以氰乙酰胺16为起始原料,经过Vilsmeier-Haack 反应形成中间体17,该步反应以三氯氧磷作为脱水剂可使底物脱水形成丙二腈中间体形式再参与反应。17经环合、还原得到10,三步反应总收率65.2%。环合步骤使用了价廉的4代替14,较好的提升了路线的经济性。

由UBE公司开发的路线以丙烯腈18为起始原料,甲氧基化后得到19,其α位在碱性条件下形成烯醇钠盐20,再经正丁基保护、环合、成肟以及还原反应后得到10。该法以廉价的丙烯腈为起始原料,成本低,但延长了反应步骤,总收率降至61.8%。

目前,国内工业化路线是以丙烯腈为原料,其胺化产物形成烯醇钠盐25,再经邻氯苯胺保护、环合、碱性条件下水解后得到10。该路线工艺条件温和,总收率64.1%,但在环合步骤,盐酸乙脒需用碱中和进行预处理,得到了不稳定的乙脒和废盐,增加了额外的处理成本,且使用了具有致癌性的邻氯苯胺作为保护基团,毒性较大。

传统方法中,使用未经游离的4作为合成子直接用于环合形成嘧啶类化合物,一般在反应体系中需要添加有机碱(DIPEA)做缚酸剂。 2013年,有学者在使用了有机碱作为缚酸剂效果不佳的情况下首次尝试性的筛选了路易斯酸催化剂用于催化环合反应,优选使用价廉易得的氯化锌做催化剂,反应产率高。 后处理通过添加NaOH溶液调pH的方法,过滤Zn(OH)2沉淀,实现路易斯酸与产物的分离,同时对金属残留进行了详细的追踪,小于100 ppm。 该路线两步收率75%,革除了保护基团的使用,提高了反应的原子经济性,工业化前景好。

(2)直线式路线噻唑环的合成

在嘧啶环基础上逐步构建噻唑环,主要有以下方法。

有研究者以10为底物,与 3-氯-5-乙酰氧基-2-戊酮以及二硫化碳环合得到前体化合物29,再经水解以及双氧水氧化得到1,三步反应收率49.3%。此后,该研究小组在此基础又做了改进,采用3-氯-5-羟基-2-戊酮直接与10 反应, 简化了合成路线,将反应收率提高至60.6%。

由Roche公司开发的新路线使用催化量的对甲苯磺酸,通过形成中间体31后再与3-巯基-5-乙酰氧基-2-戊酮缩合形成1,三步反应总收率67.2%,该路线更为简洁,为目标分子的构建提供了新思路。

在VB1合成方法中,汇聚式路线因反应收率较低限制了其在工业化上的应用,直线式路线逐渐成为工业上常用方法。 直线式路线按起始原料不同分为丙烯腈路线和丙二腈路线,丙二腈路线较为简洁,但成本较高;丙烯腈路线成本低,但路线相对较长。 国内外学者对各路线的不足投入大量的研究,进行不断改进,取得了较好的成果,如在丙烯腈路线环合步骤革除了保护基团的使用,为工业化降低生产成本提供了较好的思路。今后,如能在汇聚式路线季胺化反应上取得突破,VB1生产成本还有较大的下降空间,因此,继续开发一种操作简单、低成本、绿色、高收率的合成方法意义重大。

由于在水产动物中维生素B1的作用广泛,因此维生素B1长期短缺不仅对其生长造成影响,而且会通过体内代谢反应障碍,产生一系列缺乏症。研究发现,虾、蟹等甲壳动物不能合成维生素B1或合成的数量很少,难以满足自身生理需要,因此必须通过人工饲喂获得。有学者对中国对虾维生素B1促进糖代谢的相关内容进行研究,发现必须保证其维生素B1日粮为60mg/kg,才能使对虾充分利用饵料中的糖源。

维生素B1对家禽的生长也有着重要的作用。研究发现,日粮中添加高于 1.0mg/kg 的硫胺素显著提高3周龄和 4~7周龄肉仔鸡的体增重(P<0.01),0~3周龄和4~7周龄肉鸡的需要量分别为4.0mg/kg 和1.6mg/kg。因此可以说明维生素B1在家禽饲料配方中必不可少。

维生素B1对反刍动物具有特殊的营养作用。研究发现,泌乳高峰期时,奶牛易出现不吃精料导致产奶量下降的情况,可以通过0.25%维生素B1 30mL肌肉注射,轻者注药后第2d即开始吃料,重者需经过2~3次用药后恢复正常。另有研究发现,Wernicke脑病是由于长时间禁食,导致硫胺素缺乏进而发病,主要通过维生素B1治疗,若诊断及时,治疗后多可恢复。另外,维生素B1在治疗牛酮体病、马肌红蛋白尿病中是特定药物,在有机磷中毒、食物中毒和药物中毒时都广泛使用。

维生素B1在饲料中通常是以多维的形式添加,在添加时,要考虑到动物的种类和生长阶段,保证获得最佳的生产性能。

常用的盐酸硫胺是白色结晶粉末,在碱性药物如苯巴比妥钠、硫酸氢钠、枸橼酸钾能引起变质,在酸性溶液中较稳定。但还要提醒大家,由于VB1在中性或碱性易分解,当pH值大于7时或受热,绝大部分甚至全部的VB1分解。因此,高温炸制、烘烤或熏制的食品中的维生素B1会损失很多。

维生素B1对体内分解酒精是不可缺乏的物质,但如果连日饮酒,维生素B1的吸收能力就会降低。 酗酒者也更容易缺乏维生素B1,增加器质性遗忘综合征的发病几率。该病会导致脑损伤、记忆丧失、混乱、不稳定和间歇性视力丧失。

自然界存在着无数对立的事物,如加和减正数和负数,人体内的同化和异化等。维生素也一样,存在着它的对立物质。抗维生素往往是一些与相应的维生素结构很似的物质,它们干扰维生素在机体内的代谢功能,使维生素无法正常发挥作用。如生鱼中有一种维生素B1酶,它可将维生素B1分解而使其失去作用,只有煮熟鱼以后这种抗维生素B1的物质才无法分解维生素B1。尽管抗维生素物质是维生素的死对头,但并非都是对人类无益,关键是怎样正确使用。如消灭微生物的药物都是抗维生素,人们正是利用它们抑制细菌或其它微生物来达到治疗效果。抗维生素的存在揭示我们当服用某些对维生素有对抗作用的药物时,应补充相应的维生素或采取其他措施,以防维生素缺乏症的发生。


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